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中國科學(xué)家詳解腫瘤細(xì)胞的決定因子

來源：科技日報時間：2020-01-19 10:07:09

人類與死神的戰(zhàn)爭，在癌癥患者的身上比擬成T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的戰(zhàn)爭。

T細(xì)胞是機(jī)體殺腫瘤細(xì)胞最重要的戰(zhàn)士，但是一旦腫瘤細(xì)胞占了上風(fēng)，它會麻痹、沉默T細(xì)胞，讓它們“繳械投降”，為了幫T細(xì)胞識別腫瘤再戰(zhàn)斗。人們將制導(dǎo)開關(guān)CAR“安裝”在T細(xì)胞上，并將其回輸體內(nèi)。

2017年美國FDA先后批準(zhǔn)商品名為Kymriah和Yescarta的CAR T細(xì)胞治療B淋巴細(xì)胞白血病。但CAR-T治療會引發(fā)非常嚴(yán)重的炎癥風(fēng)暴，學(xué)名為炎癥因子釋放綜合征，更為突出的是，CAR T治療效果越好，這種炎癥風(fēng)暴越強(qiáng)，而過強(qiáng)的炎癥風(fēng)暴能夠直接導(dǎo)致患者死亡。

此前，醫(yī)學(xué)界始終無法探究清楚CAR-T治療引發(fā)炎癥風(fēng)暴的免疫機(jī)理。通過機(jī)制找到有效干預(yù)手段,，成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的重大科學(xué)問題。

美國東部時間2020年1月17日《科學(xué)·免疫學(xué)》(《Science Immunology》)雜志刊發(fā)了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊(duì)的研究論文，題為“Gasdermin E-mediated Target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome”。論文對CAR-T細(xì)胞攻擊血液癌癥細(xì)胞的攻擊方式、產(chǎn)生后果等進(jìn)行了一系列研究，并給出了清晰的顯微鏡圖象，首次解鎖CAR-T細(xì)胞引發(fā)“風(fēng)暴”全過程。

腫瘤細(xì)胞居然有兩種“死法”

黃波團(tuán)隊(duì)通過比較分析發(fā)現(xiàn)，人工改造的CAR—T細(xì)胞引發(fā)腫瘤細(xì)胞腫脹裂解死亡，即焦亡。而天然T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞使細(xì)胞越來越固縮，即凋亡。二者的不同會引發(fā)體內(nèi)巨噬細(xì)胞完全不同的反應(yīng)。腫脹爆裂釋放的物質(zhì)強(qiáng)烈激活巨噬細(xì)胞釋放大量致炎因子，進(jìn)而引發(fā)病人體內(nèi)炎癥風(fēng)暴。

論文第一作者、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所劉玉英副研究員對科技日報記者表示，CAR-T細(xì)胞是人工改造的T細(xì)胞，其殺傷腫瘤細(xì)胞引發(fā)腫瘤細(xì)胞腫脹裂解，醫(yī)學(xué)上將這種細(xì)胞死亡方式稱為焦亡。但是，機(jī)體內(nèi)天然的T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞并不引發(fā)細(xì)胞腫脹，反而是使細(xì)胞越來越固縮，醫(yī)學(xué)上將這種細(xì)胞死亡方式稱為凋亡。焦亡和凋亡的本質(zhì)差別是，前者引發(fā)炎癥，是病理過程;而凋亡是細(xì)胞正常死亡形式，是生理過程，并不引發(fā)炎癥。

腫瘤細(xì)胞焦亡前膨脹成大泡泡

“誘殺”還是“搏殺”取決于關(guān)鍵因子的數(shù)量

隨后，黃波團(tuán)隊(duì)深刻解析造成兩種死亡方式其背后的機(jī)制。T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞主要通過釋放兩種蛋白質(zhì)作為“炮火”——穿孔素在腫瘤細(xì)胞表面打孔，顆粒酶順著孔進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)啟動死亡程序。穿孔素和顆粒酶的數(shù)量決定了腫瘤細(xì)胞是腫脹而死還是固縮而死。當(dāng)穿孔素和顆粒酶量少時，T細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞像“誘殺”，過量更像“搏殺”，引發(fā)腫瘤細(xì)胞的“過激反應(yīng)”腫脹而亡。

“給T細(xì)胞裝上CAR，不僅起到制導(dǎo)的作用，還會再碰到癌癥細(xì)胞時瞬間激活T細(xì)胞的‘殺伐果敢’，具體表現(xiàn)是釋放更多穿孔素和顆粒酶。”劉玉英說，團(tuán)隊(duì)通過原子力顯微鏡的方法拍下了穿孔素?fù)舸┌┌Y細(xì)胞的孔洞圖像。

黃波團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，活化的CAR-T細(xì)胞所釋放的穿孔素和顆粒酶的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于自然的T細(xì)胞所釋放的量。這種量的差別導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)一種誘導(dǎo)焦亡的分子，英文名為gasdermin E，被大量激活，該分子能夠高效在細(xì)胞膜表面打孔，導(dǎo)致細(xì)胞外的液體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而使得CAR T細(xì)胞所攻擊的腫瘤細(xì)胞走向焦亡。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)

阻斷炎癥風(fēng)暴有“抓手”

細(xì)胞內(nèi)包含很多種分子，其一旦被釋放出來，即可刺激免疫細(xì)胞釋放炎癥因子。巨噬細(xì)胞是機(jī)體專職的吞噬細(xì)胞，其不僅吞噬入侵體內(nèi)的病菌，而且吞噬自身衰老的細(xì)胞及細(xì)胞碎片。不僅如此，巨噬細(xì)胞極容易被激活，釋放多種促炎因子。這些促炎因子作用于毛細(xì)血管，使得血管擴(kuò)張(紅)，血管通透性增加，血液漏出(腫)，并且周圍細(xì)胞代謝加快，產(chǎn)熱增加(熱)，而促炎因子作用神經(jīng)末梢產(chǎn)生疼痛，此即為人們熟知的炎癥的紅腫熱痛表現(xiàn)。

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